Acidemia
metilmalonica con omocistinuria
L'aciduria metilmalonica con omocistinuria è
una malattia metabolica che consiste in un difetto
del metabolismo della vitamina B12. L'associazione
di una escrezione anomala di acido metilmalonico
e dei suoi metaboliti con un aumento del livello
di omocisteina plasmatica totale o libera, in
presenza di una concentrazione di metionina plasmatici
normale o bassa, è dovuta ad un difetto
di assorbimento, di trasporto, di captazione,
oppure del metabolismo intracellulare della vitamina
B12, i cui derivati, metilcobalamina e adenosilcobalamina,
agiscono come cofattori dell'omocisteina-metiltransferasi
e della metilmalonil-CoA-mutasi. Oltre al deficit
di transcobalamina II, sono noti tre difetti genetici
identificati con il test di complementazione:
il gruppo CblC e CblD, dovuto a un deficit di
cobalamina reduttasi citoplasmatica, il gruppo
CblF, dovuto a un difetto del rilascio lisosomiale
della cobalamina, dopo il suo legame con la transcobalamina
II. La CblC, che è l'unica patologia relativamente
frequente in questo gruppo di malattie, insorge
nel periodo neonatale con coma acidosico, ipotonia,
microcefalia, convulsioni e anemia megaloblastica
con leucopenia o si manifesta come patologia multisistemica
con miocardiopatia, retinopatia e sindrome emolitica-uremica,
oppure ha un esordio più tardivo, durante
l'infanzia o l'adolescenza, con sintomatlogia
psichiatrica o con un quadro di degenerazione
subacuta del midollo. La diagnosi, che viene sospettata
con la cromatografia degli aminoacidi e degli
acidi organici, è confermata dallo studio
sui fibroblasti dei gruppi di complementazione
della cobalamina. La terapia si basa sulla dieta
blandamente ipoproteica e sulla infusione intramuscolare
di idrossicobalamina integrata con betaina e acido
folico. La diagnosi prenatale è possibile
Aciduria metilmalonica isolata, vitamina
B12 resistente, mut-zero o
Metilmalonil-Coenzima A mutasi, deficit di
L'aciduria
metilmalonica, vitamina B12 resistente, mut-zero,
a trasmissione autosomica recessiva, è
legata a un deficit di metilmalonil-CoA-mutasi,
enzima comune nel catabolismo della valina, isoleucina,
metionina e treonina, che trasforma il metilmalonato
in succinato. La malattia esordisce spesso nel
periodo neonatale con coma acido-chetosico, disidratazione,
iperammoniemia e leuco-trombopenia. Una forma
subacuta esordisce nella prima infanzia con vomito,
ipotonia, ritardo staturo-ponderale e psicomotorio.
Una forma tardiva si estrincesca con coma acido-chetosico
ricorrente. Le complicazioni sono il ritardo psicomotorio
e di crescita, le pancreatiti, la nefropatia glomerulo-interstiziale
e coinvolgimento acuto delle sostanza grigia con
comparsa di una sindrome extrapiramidale. La diagnosi
si basa sulla cromatografia degli acidi organici
urinari e delle acilcarnitine plasmatiche, che
rivela un accumulo di acido metilmelaonico e di
proprionil carnitina. La cromatografia degli aminoacidi
mostra iperglicinemia con ipocarnitinemia libera
e totale. La diagnosi vine confermata dal dosaggio
enzimatico di metilmalonatoCoA e dagli studi di
complementazione. Il trattamento consiste in una
dieta ipoproteica rigida che deve essere eseguita
per tutta la vita, associata alla somministrazione
di carnitina e di antibiotici intestinali. Le
forme complicate da insufficienza renale possono
richiedere il trapianto renale isolato o combinato
con il trapianto epatico.
Aciduria metilmalonica, vitamina B12-sensibile
o
Acidemia metilmalonica isolata, vitamina B12-sensibile
L'accumulo isolato di acido metilmalonico può
essere causato da un apporto insufficiente, da
un difetto di assorbimento, di trasporto oppure
da un alterato metabolismo intracellulare della
vitamina B12. La vitamina B12 è un precursore
della adenosil cobalamina e un cofattore della
MM-CoA-mutasi. Sono state identificate tre malattie
genetiche mediante la tecnica di complementazione:
mut, CBLA e CBLB. Queste malattie si trasmettono
come carattere autosomico recessivo e possono
causare aciduria metilmalonica, che può
essere curata totalmente o in parte con la somministrazione
di vitamina B12. Mut è dovuta ad una anomalia
della metilmalonil-CoA-mutasi, che colpisce il
sito di legame dell'adenosin-cobalamina. La CBLA
può essere dovuta ad un difetto della riduzione
della cobalamina, mentre la CBLB può dipendere
dal deficit di adenosil transferasi. La malattia
è clinicamente simile all'aciduria metilmalonica
da deficit di MM-CoA-mutasi, anche se i sintomi
sono di solito meno gravi, con coma chetoacidotico
ricorrente oppure vomito transitorio, disidratazione,
ipotonia e ritardo mentale. I pazienti vengono
trattati con una dieta ipoproteica e soprattutto
con iniezioni intramuscolari di vitamina B12,
seguite dalla somministrazione per os, con o senza
integrazione di carnitina. La carnitina è
in particolare efficace nei casi associati alla
mutazione CBLA. E' possibile la diagnosi prenatale.
