Glicogenosi
tipo 1 o
Glicogenosi epato-renale o
Glucosio-6-fosfatasi, deficit di o
Glucosio-6-fosfato traslocasi, deficit di o
Von Gierke, malattia di
Le glicogenosi di tipo I (malattia di von Gierke)
sono dovute a una disfunzione del sistema della
glucosio-6-fosfatasi, tappa chiave della regolazione
della glicemia. Il deficit interessa sia la sottounità
catalitica (tipo Ia), sia il trasportatore del glucosio-6-fosfato
(tipo Ib). La loro incidenza è dell'ordine
di 1/100.000 nati e la trasmissione è autosomica
recessiva. I pazienti presentano scarsa tolleranza
al digiuno, epatomegalia, ritardo staturo-ponderale
(che generalmente migliora con una dieta appropriata),
osteoporosi, facies paffuta, ipotonia, ritardo delle
acquisizioni, reni grandi e coinvolgimento delle
funzioni piastriniche. Nel tipo Ib è anche
presente una tendenza alle infezioni secondarie
a neutropenia, gengivo-stomatiti aftose recidivanti
e infiammazione cronica dell'intestino. La diagnosi
biologica, che si basa sull'evidenza di alterazioni
biologiche a livello basale e sulle prove funzionali,
è confermata dall'evidenza del deficit specifico,
che è valutabile su una biopsia di fegato
preferibilmente non congelato. I geni dei tipi Ia
e Ib sono stati localizzati sui cromosomi 17 e 11,
che sono stati clonati e nei quali sono state identificate
alcune mutazioni, e consentono la diagnosi prenatale
di queste glicogenosi. Il trattamento dietetico
è rivolto ad evitare le ipoglicemie (pasti
frequenti, nutrizione enterale notturna con sondino
naso-gastrico e integrazione orale di amido crudo),
l'acidosi (restrizione di fruttosio e galattosio)
e le complicazioni epatiche (adenomi). Il trapianto
di fegato, utilizzato nei casi più rari quando
si ha un'evoluzione verso l'epatocarcinoma, corregge
le crisi ipoglicemiche.
Glicogenosi tipo 0 o
Glicogeno-sintetasi epatica, deficit di
La
glicogenosi tipo 0 o deficit di glicogeno-sintetasi
non è una glicogenosi propriamente detta,
in quanto il deficit enzimatico comporta una diminuzione
delle riserve di glicogeno. Si tratta di un deficit
genetico molto raro a trasmissione autosomica
recessiva. I sintomi clinici comprendono l'ipoglicemia
a digiuno (senza epatomegalia), associata ad affaticamento
mattutino e, sul piano biochimico, iperchetonemia
senza iperalaninemia, né iperlattacidemia.
Dopo i pasti compaiono sia una importante iperglicemia,
sia un aumento dei lattati e dell'alanina. La
diagnosi di laboratorio, sospetta dopo prove da
carico di glucosio, richiede una biopsia epatica,
che dimostra una concentrazione di glicogeno normale
o poco diminuita e permette di mettere in evidenza
il deficit enzimatico (che non è espresso
nel muscolo, negli eritrociti, nei leucociti o
nei fibroblasti). Il gene è stato localizzato
sul cromosoma 12p22.2. La sua struttura è
conosciuta e sono state identificate diverse mutazioni.
La terapia è dietetica, con pasti frequenti,
ricchi in proteine durante la giornata e arricchiti
di amido crudo alla sera.
Glicogenosi tipo 2 o
Alfa-1,4-glucosidasi acida, deficit di o
Maltasi acida, deficit di o
Pompe, malattia di
La
glicogenosi tipo II (GSD II) è una malattia
da accumulo lisosomiale dovuta al deficit di alfa-1,4-glucosidasi
acida, che idrolizza il glicogeno in unità
di glucosio e comporta un accumulo intra-lisosomiale
di glicogeno (detta anche malattia di Danon).
La trasmissione è autosomica recessiva.
Il deficit è ubiquitario, ma è espresso
solo a livello di alcuni organi (soprattutto cuore
e/o muscolo scheletrico). La forma infantile o
malattia di Pompe si manifesta prima dei 3 mesi
con grave ipotonia, difficoltà alla suzione/deglutizione,
cardiomiopatia ipertrofica e epatomegalia progressiva;
il decesso sopraggiunge entro i 2 anni. Esistono
forme giovanili, ma soprattutto forme dell'adulto,
caratterizzate da miopatia dei cingoli, che esordisce
a partire dagli arti inferiori, con una evoluzione
finale che dipende dall'interessamento dei muscoli
respiratori. La diagnosi biologica si basa sulla
dimostrazione del deficit enzimatico (linfociti,
fibroblasti, biopsia del trofoblasto studiata
con metodo diretto). L'esistenza di pseudodeficit
può complicare la diagnosi prenatale. Il
gene è stato localizzato sul cromosoma
17q23. Alcune mutazioni sono più frequenti,
ma la presenza di mutazioni diverse si accorda
con l'eterogeneità clinica. Oltre al trattamento
sintomatico sono in corso test clinici di terapia
sostitutiva mediante enzima ricombinante su neonati
e su 3 pazienti in età giovanile.
Glicogenosi tipo 3 o
Amilo-1,6-glucosidasi, deficit di o
Glicogeno, enzima deramificante, deficit di
La glicogenosi tipo III (malattia di Cori o di
Forbes) è dovuta al deficit di enzima deramificante,
la cui azione, coordinata con quella della fosforilasi,
è necessaria alla degradazione del glicogeno.
L'enzima (amilo-1,6 glicosidasi) ha diversi siti
catalitici responsabili di attività transferasica
e idrolitica. L'incidenza è stimata in
circa 1/100.000 nati (può essere maggiore
nelle popolazioni nord-africane) e la sua trasmissione
è autosomica recessiva. La sintomatologia
è meno grave rispetto al tipo I. La tolleranza
al digiuno è variabile, ma gli episodi
di ipoglicemia sono generalmente meno gravi e
occasionalmente l'epatomegalia precoce scompare
nell'età adulta. Nella maggior parte dei
casi si associa ipotonia muscolare e cardiomiopatia
ipertrofica. Fatta eccezione per alcuni casi ad
evoluzione cirrotica o miopatica, di solito si
osserva un miglioramento alla pubertà.
Le alterazioni biochimiche comprendono ipoglicemia
senza acidosi, ipertrigliceridemia, ipertransaminasemia
nell'infanzia. A differenza del tipo I, c'è
risposta al glucagone dopo i pasti. Il deficit
enzimatico può essere evidenziato su biopsia
epatica o del trofoblasto, nei leucociti non congelati
e nei fibroblasti. Il gene è stato localizzato
sul cromosoma 1p21, è stato clonato e sono
state identificate alcune mutazioni. Il trattamento
è dietetico: in caso di ipoglicemia si
raccomanda un'alimentazione enterale notturna,
mediante sondino naso-gastrico e pasti frequenti
arricchiti di amido crudo.
Glicogenosi tipo 4 o
Amilopectinosi o
Andersen, malattia di o
Glicogeno, enzima ramificante, deficit di
La
glicogenosi tipo IV (malattia di Andersen o amilopectinosi)
è causata dal deficit di enzima ramificante,
responsabile dell'accumulo di glicogeno a struttura
anomala, meno ramificata, che richiama quella
dell'amilopectina. E' una glicogenosi rara e grave,
a trasmissione autosomica recessiva. La malattia
è eterogenea. Esistono forme estremamente
gravi con riduzione dei movimenti fetali, artrogriposi,
ipoplasia polmonare e morte perinatale. Nella
forma classica i bambini, normali alla nascita,
sviluppano durante i primi mesi epatomegalia,
con ritardo dello sviluppo e ipotonia. L'evoluzione
è verso una cirrosi rapidamente evolutiva,
con ipertensione portale e ascite, che porta alla
morte nella prima infanzia. È stata descritta
in alcuni casi una forma epatica non evolutiva.
Esistono forme più tardive, caratterizzate
da debolezza muscolare o da cardiomiopatia, che
porta a insufficienza cardiaca e forme neurologiche
dell'adulto. La diagnosi biochimica si basa sull'evidenziazione,
su biopsia, di glicogeno a struttura anomala e
sulla dimostrazione di un deficit enzimatico nel
fegato, nel muscolo, negli eritrociti, nei fibroblasti,
nel trofoblasto o sugli amniociti in coltura.
Il gene è stato clonato e sono state identificate
mutazioni. Non esiste un trattamento specifico.
Nelle forme gravi, senza interessamento cardiaco,
può essere proposto un trapianto epatico.
Glicogenosi tipo 5 o
McArdle, malattia di o
Miofosforilasi, deficit di
La
glicogenosi tipo V (malattia di McArdle) è
dovuta al deficit di fosforilasi muscolare. I
pazienti presentano una sindrome da intolleranza
muscolare allo sforzo, con mialgie, crampi, affaticamento
e debolezza muscolare. Dopo l'esercizio, la metà
dei pazienti presenta un aumento importante di
creatin-chinasi e rabdomiolisi con mioglobinuria
(urine scure), che può esitare in insufficienza
renale acuta. Infine, molti presentano un fenomeno
di "second wind'': stanchezza, vomito, debolezza
muscolare, mialgie, crampi e mioglobinuria. Generalmente
la malattia si presenta nella forma classica,
ma alcuni malati possono presentare forme molto
sfumate e sono note forme infantili rapidamente
fatali con ipotonia, debolezza muscolare generalizzata
e insufficienza respiratoria progressiva. La diagnosi
biologica si basa sulla dimostrazione del mancato
aumento dei lattati alla prova da sforzo sotto
ischemia, così come di un accumulo di glicogeno
e di un deficit di fosforilasi sulla biopsia muscolare.
La trasmissione è autosomica recessiva.
Il gene è stato localizzato sul cromosoma
11 (11q13), è stato clonato e sono state
identificate varie mutazioni. La mutazione R49X
è la più frequente nella popolazione
caucasica. La dieta iperproteica non sembra in
grado di migliorarne l'evoluzione. Il trattamento
di solito proposto consiste in un allenamento
fisico controllato, finalizzato a sviluppare le
capacità ossidative mitocondriali muscolari,
associato ad una dieta a base di glucidi, che
deve essere programmata in rapporto all'esercizio.
Glicogenosi tipo 6b, da deficit di fosforilasi
epatica
La
glicogenosi tipo VIB (malattia di Hers) è
dovuta al deficit di fosforilasi epatica, enzima
limitante della glicogenolisi, attivato da una
cascata di reazioni enzimatiche: adenilato-ciclasi,
proteina chinasi dipendente dall'AMP ciclico,
fosforilasi chinasi (responsabile della maggior
parte dei casi di glicogenosi tipo VI). E' una
glicogenosi rara, a trasmissione autosomica recessiva.
I pazienti hanno un'evoluzione clinica molto sfumata.
Durante l'infanzia presentano epatomegalia e ritardo
di crescita. Gli episodi ipoglicemici non sono
molto gravi e sono poco frequenti, l'ipertransaminasemia
e l'iperlipidemia sono moderate e incostanti.
L'epatomegalia migliora generalmente con l'età
per scomparire alla pubertà. La diagnosi
biochimica si basa sull'evidenziazione, su biopsia
epatica, di un accumulo di glicogeno e di un deficit
parziale di fosforilasi totale attiva. Il gene
è stato localizzato sul cromosoma 14 (14q21-22),
è stato clonato e sono state identificate
alcune mutazioni. Una dieta ricca di carboidrati
e pasti regolari sono sufficienti a prevenire
l'ipoglicemia. (Si veda anche "glicogenosi
tipo VI da deficit di fosforilasi chinasi'').
Glicogenosi tipo 6, da deficit di fosforilasi-chinasi
epatica
Le glicogenosi tipo VIA (e/o IX) da deficit di
fosforilasi chinasi sono le più comuni
glicogenosi tipo VI (circa 80%). I malati hanno
un'evoluzione clinica molto sfumata (si veda anche
il tipo VIb), sebbene in alcuni casi si possa
presentare in forma più grave. La fosforilasi
chinasi è un enzima esadecamerico, tetramero
di 4 subunità: [alfa, beta, gamma, delta]
x 4. La glicogenosi tipo VIa (o VIII), a trasmissione
recessiva legata al cromosoma X (il 75% dei casi
di tipo VI), causa un deficit epatico isolato,
dovuto alla subunità regolatrice alfa,
codificata dal gene PHKA2, localizzato in Xp22.
A seconda che il deficit enzimatico possa essere
dimostrato negli eritrociti e nel fegato o solo
nel fegato, si distinguono due sottogruppi (XLG1
e XLG2), ma l'analisi mutazionale ha dimostrato
che si trattava di mutazioni della stessa sub-unità.
La glicogenosi tipo IX, a trasmissione autosomica
recessiva (10% dei casi di glicogenosi tipo VI
da deficit di fosforilasi chinasi) causa un deficit
espresso a livello del fegato, del muscolo e degli
eritrociti, anche se il muscolo è poco
colpito sul piano clinico (ipotonia discreta).
La subunità responsabile è quella
regolatrice beta, codificata dal gene PHK B, localizzato
in 16q. Inoltre, esistono alcuni rari casi molto
gravi (ad evoluzione cirrotica) di deficit epatico
isolato (trasmissione autosomica recessiva), dovuti
alla mutazione della sub-unità catalitica
gamma codificata dal gene PHKG2 (localizzato in
16p); casi di deficit muscolare isolato; un caso
di deficit cardiaco isolato.
Glicogenosi
tipo 7 o
Fosfofruttochinasi muscolare, deficit di o
Tarui, malattia di
La
glicogenosi tipo VII (malattia di Tarui) è
una rara malattia (circa 30 casi) che interessa
principalmente i Giapponesi e gli Ebrei Ashkenazi.
È dovuta al deficit di isoenzima muscolare
della fosfofruttochinasi, enzima chiave della
regolazione della glicolisi anaerobia, che comprende
tre isoenzimi (muscolo, fegato e piastrine). I
malati presentano una sindrome da intolleranza
muscolare allo sforzo, più grave rispetto
al tipo V e senza fenomeno del "second wind'':
stanchezza, vomito, debolezza muscolare, mialgie,
crampi e mioglobinuria. Si associa una emolisi
compensata (aumento della bilirubina e dei reticolociti)
e iperuricemia. E' nota anche una forma neonatale
rapidamente fatale (6 famiglie). La diagnosi biologica
si basa sulla dimostrazione su biopsia muscolare
di un accumulo di glicogeno a struttura anomala
e di un deficit enzimatico (da 1 a 33% di attività
residua, mentre negli eritrociti è superiore
al 50%). La modalità di trasmissione è
autosomica recessiva, sebbene siano stati riportati
alcuni casi pseudo-dominanti e eterozigoti sintomatici.
Il gene è stato localizzato sul cromosoma
1 (1q) e sono state identificate 15 mutazioni.
Il trattamento consiste nell'evitare esercizi
intensi. I glucidi comporterebbero una diminuzione
delle prestazioni (da diminuzione degli acidi
grassi liberi e dei corpi chetonici).
